AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ

Tarama ve değerlendirme yöntemi

Bu çalışma, yayımlanmış sistematik derlemelerin yapılandırılmış sentezidir. Europe PMC üzerinden başlık ve özet alanlarında tarama yapıldı; sorgunun döndürdüğü 62 kaydın tamamı başlık/özet uygunluğu açısından değerlendirildi. 40 kayıt sentez kapsamına alındı; 9 yayının açık tam metnine erişildi. Diğer kayıtlar erişilebilen özet bilgileri düzeyinde değerlendirildi.

Tarama ve metin hazırlama yapay zekâ desteğiyle yürütüldü; hazırlanan metin ayrı bir otomatik kaynak kontrolünden geçti. Bu işlem, bağımsız iki araştırmacının değerlendirmesi veya klinik hakem onayı olarak sunulmamaktadır. Tek indeks kapsamı ve tam metin erişimi, sonuçların kapsamını sınırlar. Protokol bu çalışmanın kayıtlarında tutulur; ileriye dönük dış protokol kaydı iddia edilmez.

(TITLE_ABS:"Familial Mediterranean fever" OR TITLE_ABS:"FMF") AND (PUB_TYPE:"Systematic Review" OR PUB_TYPE:"Meta-Analysis") AND FIRST_PDATE:[* TO 2026-11-01] NOT PUB_TYPE:"Preprint"

1. Kapsam, kaynak erişimi ve kanıtın yorumlanması

Bu sentezin dayanağı, kullanıcı tarafından sağlanan arama ve kanıt kayıtlarıdır. Yeni veri tabanı araması, birincil araştırmaların yeniden seçilmesi veya yazarlarla iletişim gerçekleştirilmemiştir. Sağlanan yayınlar yöntem bakımından farklıdır: randomize araştırmalara odaklanan tedavi derlemeleri, karşılaştırmalı gözlemsel meta-analizler, nadir olgu derlemeleri ve yeni hasta verilerini sistematik literatür incelemesiyle birleştiren yayınlar bulunmaktadır. Bu ayrım sonuçların klinik anlamını belirler. Örneğin nörolojik belirtileri nedeniyle seçilen hastaların oranları bütün FMF popülasyonunun komplikasyon riski değildir; inme çalışmasının özgün kohort karşılaştırmaları da literatürden birleştirilmiş etki olarak okunamaz. [29][2][16]

Tam metin erişimi ile bibliyografik kayıtta açık erişim tanımlayıcısının bulunması aynı şey değildir. Özellikle güncellenmiş Cochrane kaydında sağlanan içerik özettir; tam metin gövdesinin doğrulandığı ileri sürülmemelidir. Bununla birlikte özet, çalışma tasarımları, temel sonuçlar ve sonuç düzeyindeki kesinlik yargıları hakkında ayrıntı sunmaktadır. Üroloji, çocuk nörolojisi ve TNF inhibitörü derlemelerinde erişilebilir metin daha geniş yöntem değerlendirmesine izin verir, ancak metin bulunması raporlama tutarlılığını garanti etmez. Kaynaklarda bildirilen PRISMA uyumu veya kayıt bilgisi, burada bağımsız yöntemsel kalite sertifikası olarak kullanılmamıştır. [29][3][8][14]

2. Genetik tanı, genotip-fenotip ilişkisi ve toplum farklılıkları

Genetik tanı önerilerini geliştiren SHARE yayını, sistematik literatür incelemesini uzman uzlaşısıyla birleştirir. İncelenen konular klinik ve genetik tanının ilişkisi, genotip-fenotip ve başlangıç yaşı ilişkileri, sessiz taşıyıcılar, AA amiloidozu riski ve uzman değerlendirmesidir. Özet, önerilerin geliştirilme yöntemini açıklamakta, fakat her önerinin tam metnini vermemektedir. Bu nedenle kayıttan belirli bir varyant için ayrıntılı tanı algoritması veya test performansı üretilemez. Uzmanların güçlü uzlaşısı, öneri geliştirme sürecinin bir özelliğidir; tanısal duyarlılık ya da özgüllüğün doğrudan ölçümü değildir. [36]

Genotip-fenotip derlemesi M694V ile görece ağır seyir arasında ilişki bildirirken, genel olarak açık ve tek anlamlı bir korelasyon bulunmadığını vurgular. Bazı homozigot ve bileşik genotipler ağır hastalıkla ilişkilendirilmiş, heterozigot V726A ve E148Q daha hafif seyirle birlikte bildirilmiştir. E148Q'nun patojenik rolü belirsizdir. Derlemenin yorumu, klinik ölçütlerle genetik testin birbirini tamamlaması yönündedir. Bu gözlemsel ilişkiler tek bir varyantın her hastada aynı prognozu oluşturduğunu veya bütün organ komplikasyonlarını öngördüğünü göstermez. Nadir nörolojik olgu derlemesinde varyant patojenitesinin standart biçimde doğrulanamaması bu ihtiyatı ayrıca destekler. [23][17]

Popülasyon genetiği meta-analizi MEFV varyantlarının Akdeniz çevresinde eşit dağılmadığını göstermektedir. Analiz birimi kromozomdur; bildirilen kromozom toplamı hasta sayısına çevrilemez. Tarihsel test kapsamı, tanımlanmamış varyantlar ve farklı toplumların örneklenmesi, sonuçların güncel klinik testlere uygulanmasını sınırlar. Dolayısıyla toplum kökeni genetik bulguların bağlamını anlamaya yardımcı olsa da bu çalışma tek başına bireysel tanı veya kesin hastalık şiddeti tahmini sağlamaz. Genetik dağılım araştırmasının amacıyla klinik tanısal doğruluk araştırmasının amacı ayrı tutulmalıdır. [39][23]

3. Kolşisin kanıtı ve Cochrane derlemelerinin tarihsel gelişimi

Tedavi derlemeleri kolşisinin FMF yönetimindeki temel rolünü desteklemektedir; ancak eski randomize araştırmaların sınırlılıkları açıkça korunmalıdır. EULAR önerilerine temel oluşturan tedavi derlemesi, kolşisin araştırmalarını diğer ilaç araştırmalarına göre düşük kaliteli bulmuş ve güvenliliğin yeterince açıklanmadığını belirtmiştir. Güncellenmiş Cochrane derlemesi de eski kolşisin araştırmalarının tasarım sorunlarını vurgular. Küçük araştırmalarda atak geçiren kişi sayısına ilişkin sonuçlar aynı kesinlikte değildir. Bu durum, klinik kullanım deneyimiyle randomize etki tahminlerinin kesinliğinin birbirinden ayrılmasını gerektirir; bir araştırmanın belirsiz sonucu genel etkisizlik anlamına gelmez. [31][29]

Cochrane derlemesinin 2015 sürümü kolşisin, ImmunoGuard ve rilonasept araştırmalarını içerir. 2018 sürümünde kanıt tabanı genişlemiş, anakinra ve kolşisinin tek veya bölünmüş uygulanmasına ilişkin araştırmalar değerlendirilmiştir. 2022 güncellemesi kanakinumabı da kapsar. Bu sürümler aynı araştırma programının güncellemeleridir ve üç bağımsız doğrulama gibi sayılmamalıdır. Eski araştırmalardaki yanlılık sorunları sonraki sürümlerde ortadan kalkmış değildir; yalnızca daha yeni müdahaleler hakkında ek bilgi gelmiştir. Sonuçların hangi tarihteki kanıta dayandığını belirtmek, tarihsel yorumların güncel seçeneklerle karıştırılmasını önler. [34][30][29]

Tek ve bölünmüş günlük kolşisin uygulamasında çocuklara ilişkin araştırmalar belirgin üstünlük göstermemiştir. Güncel EULAR/PReS kanıt derlemesi bir randomize araştırmayı eşdeğerlik yönünde özetlerken Cochrane kaydı körleme ve diğer tasarım sınırlılıklarını da bildirir. Bu nedenle bulgular bütün yaşlara ve bütün klinik koşullara sınırsız biçimde taşınmamalıdır. ImmunoGuard araştırmasında klinik atak sonuçlarının eksikliği ve kısa takip, bu preparatın kolşisinin yerine geçebileceği yorumunu desteklemez. Uygulama kolaylığının uyuma katkısı ayrıca ölçülmesi gereken bir sonuçtur; sağlanan verilerden büyüklüğü hesaplanamaz. [7][29][30]

4. Kolşisine yetersiz yanıt ve IL-1 hedefli tedaviler

Alman tedavi önerilerinin kanıt tabanı, kolşisin direncinin araştırmalar arasında farklı tanımlandığını göstermektedir. Atak sıklığı, değerlendirme süresi ve ataklar arası inflamasyonun kullanımı değişmektedir. Bu farklılıklar biyolojik tedavi verilen grupların başlangıçta karşılaştırılabilir olmayabileceğini gösterir. EULAR/PReS güncel tedavi derlemesi, IL-1 inhibitörlerinin atak sayısını ve akut faz belirteçlerini azalttığını, aktivite ve hasta bildirimli sonuçlarda iyileşme sağladığını bildirir. Ancak heterojen tasarımlar ve sonuç ölçümleri nedeniyle bu genel yön, her ilaç için aynı büyüklükte etki bulunduğu anlamına gelmez. [24][7]

IL-1 meta-analizi erişkinlerde yüzde altmış, çocuklarda %81 tam atak remisyonu bildirmektedir. Bunlar sürekli tedavi alan grupların birleştirilmiş oranlarıdır; plaseboya karşı göreli yarar veya çocuklarda daha güçlü ilaç etkisi değildir. Yaş gruplarının hastalık şiddeti, ilaç seçimi ve takip özellikleri farklı olabilir. Aynı şekilde tedavi sırasında en az bir advers olay görülme oranları, karşılaştırmalı ek zarar tahminleri olarak kullanılamaz. Özette ortak maruziyet süresinin açıklanmaması, güvenlilik yüzdelerinin doğrudan karşılaştırılmasını daha da sınırlar. [11]

Cochrane kaydında kanakinumab herhangi bir atak geçiren katılımcı sayısını azaltırken anakinra ve rilonasept için aynı ikili sonuç belirsizdir. Çok hastalıklı IL-1 derlemesi ise anakinra ile toplam atak sayısı ve yaşam kalitesinde, rilonasept ile atak sıklığında iyileşme bildirir. Bunlar zorunlu olarak çelişmez: hiç atak geçirmemek ile toplam atak yükünün azalması farklı sonuçlardır. Biyolojik tedavilerin 2020 derlemesi, anakinra veya kanakinumabın birbirine üstünlüğünü göstermek için uygun karşılaştırmalı araştırmalar gerektiğini belirtir. Dolayısıyla ayrı çalışmalardaki yanıt yüzdeleriyle ilaç sıralaması yapılmamalıdır. [29][26][25]

Erken biyolojik tedavi derlemesinde kanıt olgu bildirimleri ve küçük serilerden oluşmaktadır. Sonraki derlemelerde randomize araştırmaların yer alması önemli bir ilerlemedir, ancak aynı araştırmaların farklı derlemelerde tekrar kullanıldığı unutulmamalıdır. Özellikle araştırma uzatma yayınları yeni, bağımsız hasta örneklemleri gibi toplanmamalıdır. Güncel derleme tedavi azaltma çalışmalarını da kapsar; bununla birlikte sağlanan özet, hangi hasta özellikleriyle güvenli azaltma yapılabileceğine ilişkin ayrıntılı karar kuralları sunmaz. Tedavi altında remisyon, tedaviyi kesmenin güvenli olduğuna eşdeğer değildir. [35][25][26][7]

5. Tosilizumab, TNF inhibitörleri ve JAK inhibitörleri

Tosilizumab derlemesinde amiloidozu olmayan FMF için randomize sonuçlar karışıktır. Yazarlar sınıflandırma ve genetik heterojenlik, olası yanlış tanı ve çalışma tasarımını açıklayıcı sorunlar olarak belirtir. Yerleşik renal AA amiloidozunda retrospektif çalışmalar yarar olasılığı düşündürmektedir, ancak bu bulgular böbrek ilerlemesinin nedensel olarak önlendiğini kanıtlamaz. Çocuk FMF'sinde kullanım verisi bulunmadığı, gebelik ve emzirme bilgilerinin eksik olduğu özette belirtilmektedir. Seçilmiş olgularda özel advers olay bildirilmemesi, nadir veya uzun dönem zararları dışlayan bir güvenlilik sonucu değildir. [9]

Çocuklarda TNF inhibitörlerini inceleyen derleme, olgu sayıları ve yanıt anlatımı bakımından iç tutarsızlıklar taşımaktadır. Tablo ve tartışmada infliksimab verilen FMF olgusunda iyileşme aktarılırken genel sonuç anlatısı bazı FMF hastalarında etkisizliği öne çıkarır. Bu kayıttan güvenilir bir FMF yanıt paydası oluşturulamaz. Kalıcı eklem bulguları baskın seçilmiş hastalarda olası kullanım, genel ateşli atak kontrolüyle aynı soru değildir. Derleme, daha iyi doğrulanmış IL-1 seçeneklerinin yerine bütün FMF hastalarında TNF inhibitörü kullanılması için dayanak sağlamaz. [14]

JAK inhibitörü derlemesindeki FMF alt grubu aktif artritli altı hastadan oluşur. Üç tam, üç kısmi yanıt bildirilmiştir; kısmi yanıtta atakların durmasına karşın inflamasyon belirteçlerinin yüksek kalması önemlidir. Yanıt sınıflaması derleme yazarlarının klinik ve laboratuvar verilere dayalı yaklaşımıdır ve doğrulanmış evrensel bir remisyon ölçütü değildir. Güvenlilik bilgisi yalnızca dört FMF hastasında verilmiştir. Kısa takip, eşlik eden kolşisin veya başka tedaviler ve seçilmiş olgu yayını, sonuçların genel FMF yönetimine veya uzun dönem organ korunmasına taşınmasını engeller. [27]

6. AA amiloidozu, diyaliz ve uzun dönem prognoz

Atak kontrolü, akut faz yanıtının baskılanması ve AA amiloidozunun önlenmesi farklı sonlanımlardır. Güncellenmiş Cochrane derlemesindeki araştırmalar AA amiloidozunun önlenmesini bildirmemiştir; araştırma kollarının kısa süreleri uzun dönem organ sonuçlarını değerlendirmeyi sınırlar. Güncel EULAR/PReS derlemesinde amiloidoza ilişkin kanıt tamamen gözlemseldir. Bu nedenle olumlu atak ve inflamasyon sonuçlarından kesin böbrek sağkalımı veya mortalite yararı çıkarılmamalıdır. Tosilizumab ve diğer biyolojik ajanlarla gözlenen renal yarar sinyalleri, hastalık şiddeti ve tedavi seçimine bağlı karıştırıcılıkla birlikte değerlendirilmelidir. [29][7][9]

Diyalizde AA amiloidozu derlemesi FMF yanında başka inflamatuvar hastalıkları da içerir. Genel örneklemde hastalık kontrolü sık bildirilmiş, fakat enfeksiyonlar ve enfeksiyona bağlı ölümler de görülmüştür. FMF alt grubunda tedaviler belirtilse de etkinlik ve ölüm sonuçları bütünüyle ayrıştırılmamıştır. Bu nedenle genel örneklemde diyalizden ayrılan hastalar FMF'ye özgü beklenen başarı olarak sunulamaz. Kontrolsüz, ağır ve seçilmiş hastalardan oluşan bu kanıt, inflamasyonu baskılama yararıyla enfeksiyon riski arasındaki dengeyi kesin biçimde çözmez. [19]

7. Gebelik, fertilite, yardımcı üreme ve emzirme

FMF'nin gebelik sonuçlarıyla ilişkisi ile kolşisinin üreme güvenliliği ayrı sorulardır. Gebelik meta-analizi erken doğum olasılığında artış bildirirken fetal büyüme kısıtlılığı ve hipertansif bozukluklar için güven aralıkları fark olmadığını da kapsamaktadır. Bütün çalışmalar gözlemseldir ve tedavi özellikleri tam toplanmamıştır. Bu nedenle hastalığın inflamatuvar yükü, eşlik eden böbrek hastalığı ve ilaç maruziyetinin katkıları ayrılamaz. Güncel kolşisin meta-analizinde düşük veya fetal kayıp için risk oranı 0.87 ve güven aralığı 0.67–1.12'dir; bu sonuç açık bir risk artışı göstermese de mutlak risksizlik veya koruyuculuk kanıtı değildir. [12][6]

Gebelikte kolşisin kullanımına ilişkin 2018 meta-analizi düşük veya majör fetal malformasyon artışı saptamamıştır. FMF ile sınırlı karşılaştırmalarda doğum ağırlığı ve gebelik süresi farklılaşmazken, sağlıklı kadınları da içeren karşılaştırmalarda daha düşük değerler görülmesi karşılaştırıcı seçiminin önemini gösterir. Daha eski fertilite derlemesi benzer biçimde belirgin olumsuz etki bildirmemiştir, ancak insan ve hayvan çalışmalarını birlikte hedefleyen arama ve ek yayın seçim yöntemi değerlendirmeyi sınırlar. Güncel derlemede emzirme tek çalışmayla temsil edilmektedir; bebek büyümesinde fark görülmemesi bütün emzirme sonuçlarının yeterince araştırıldığı anlamına gelmez. [38][40][6]

Yardımcı üreme meta-analizi FMF için embriyo transferi başına birleştirilmiş canlı doğum oranını %38 olarak verir. Bu oran, doğal gebelik başarısı veya sağlıklı kontrollere karşı göreli etki değildir. FMF'ye özgü güven aralığı ve ayrıntılı alt grup yapısı özette açıklanmamaktadır; diğer romatizmal hastalıkların karşılaştırmalı sonuçları FMF'ye aktarılmamalıdır. AA amiloidozlu gebelik serisinde komplikasyonlar sık bildirilmiştir, ancak altta yatan nedenler karışıktır ve ağır olgular seçilmiştir. Bu serinin sonuçları komplikasyonsuz FMF gebeliklerinin genel riskini temsil etmez. [5][15]

8. Ürolojik tutulum ve erkek fertilitesinin değerlendirilmesi

Renal amiloidoz dışındaki ürolojik bulguların derlemesi akut skrotum, epididimo-orşit, testiküler amiloidoz ve semen anormalliklerini bir araya getirir. Akut skrotum çocuklarda, infertilite incelemeleri ise daha çok erişkinlerde bildirilmiştir. Semen laboratuvar anormalliği klinik infertiliteyle aynı değildir; değerlendirmeye seçilen hastaların oranları bütün erkek FMF hastalarına genellenemez. Farklı dönemlerdeki görüntüleme yöntemleri, semen ölçümleri ve klinik tanımlar karşılaştırılabilirliği azaltmaktadır. Derlemenin güçlü yönlerinden biri bu kavramsal ayrımları açıkça tartışmasıdır. [3]

Üroloji metni, ateş ve inflamasyonla ilişkili potansiyel olarak geçici değişikliklerle amiloid veya iskemiye bağlı yapısal hasarın ayrılmasını vurgular. Kolşisin ve infertilite birliktelikleri gözlemseldir; nedensellik kurulamaz. Üreme güvenliliği derlemesiyle birlikte okunduğunda mevcut bulgular yalnızca gebelik planı nedeniyle rutin kolşisin kesilmesini desteklememektedir. Akut skrotal ağrının otomatik FMF atağı sayılmaması ve torsiyon gibi alternatiflerin gecikmeden değerlendirilmesi de derlemenin klinik mesajıdır. Buna karşılık belirtisiz bütün hastalarda yaygın inceleme yapılmasının yararı bu olgu ağırlıklı kanıttan çıkarılamaz. [3][6]

9. Nörolojik bulgular, multipl skleroz, menenjit ve inme

Nörolojik meta-analizde nöropati için birleştirilmiş oran 0.45 olmakla birlikte güven aralığı 0.00–0.99'dur; tahmin son derece kararsızdır. Baş ağrısı, miyalji ve eşlik eden nörolojik tanılar farklı kategorilerdir ve aynı patolojik sürecin kanıtı gibi birleştirilmemelidir. Çocuk nörolojisi derlemesinde baş ağrısı ve febril nöbetler öne çıkar, ancak tekrarlayan ateşli hastalık kontrol gruplarının eksikliği özgül FMF etkisini ayırmayı güçleştirir. İşitme ve bilişsel sonuçların çelişkili olması da yaygın, kesin nörolojik hasar yorumunu desteklemez. [2][8]

FMF ve multipl skleroz derlemesi olası birliktelik sinyali bildirirken MEFV taşıyıcılığıyla tutarlı pozitif ilişki bulmamıştır. Erişkin başlangıçlı monogenik hastalık derlemesindeki demiyelinizasyon ve menenjit örüntüleri, nörolojik olguların seçilmesinden etkilenmektedir. Genetik varyantların patojenitesi ve alternatif demiyelinizan tanılar için testlerin eksikliği ek belirsizlik yaratır. Tekrarlayan aseptik menenjite odaklanan geçerlilik derlemesi ise iddia edilen birlikteliğin büyük bölümünü yetersiz belgelenmiş bulmuştur. Yeni olgu yayınlarının varlığı, tanısal doğrulama ve alternatif nedenleri dışlama gereğini ortadan kaldırmaz. [21][17][37]

Akut inme yayını yeni bir FMF kohortunu, eşleştirilmiş inme kontrollerini ve sistematik literatür incelemesini birleştirir. Distal arter tutulumu ve bazı derin perforan bölge örüntüleri dikkat çekicidir, ancak bunlar özgün kohortun karşılaştırmalı bulgularıdır. Literatürden bulunan ek olgularla aynı analiz türü gibi sunulmamalıdır. Sağlanan özetin son sayısal kısmının eksik olması ayrıntılı sonuç aktarımını ayrıca sınırlar. Bu kaynak seçilmiş klinik örüntüler hakkında farkındalık sağlar; bütün FMF hastaları için inme insidansı veya genetik taramanın doğruluğunu belirlemez. [16]

10. Vaskülit, uzamış miyalji, deri, karaciğer ve göz

Vaskülit derlemesi IgA vasküliti ve PAN benzeri tabloları öne çıkarır. FMF ile bildirilen PAN olgularında genç başlangıç, perirenal hematom ve merkezi sinir sistemi bulguları dikkat çekmektedir. Bununla birlikte glomerüler tutulum ve bazı hastaların sınıflandırma ölçütlerini karşılamaması klasik PAN tanısını sorgulatır. Behçet birlikteliğinde uygun bölgesel kontrollerin eksikliği kesin ilişkiyi sınırlar. Bu ayrıntılar yalnızca birliktelik aramaktan daha değerlidir: organ bulgusunun doğru adlandırılması, prognozun ve tedavi kanıtının hangi hastalığa ait olduğunun belirlenmesini sağlar. [28]

Uzamış ateşli miyalji derlemesi haftalar süren belirtilerin FMF'nin ilk görünümü olabileceğini göstermektedir. Kortikosteroid ve dirençli olgularda anakinra yanıtları bildirilmiştir, fakat küçük kontrolsüz seriler karşılaştırmalı etkinlik kanıtı değildir. Az sayıdaki olumlu manyetik rezonans bulgusundan test duyarlılığı hesaplanamaz. Erizipel benzeri eritem dışındaki nötrofilik dermatozları inceleyen derleme ise tanı doğrulaması ve alternatif nedenlerin dışlanması yetersiz olduğu için ilişkiyi destekleyen kanıtı yetersiz bulmuştur. Böylece nadir birlikteliklerin otomatik biçimde FMF belirtisi sayılmaması gerektiği ortaya çıkar. [10][18]

Amiloid dışı karaciğer derlemesi yağlı karaciğer ve kriptojenik sirozla olası ilişki bildirir; Budd-Chiari sendromu, hiperbilirubinemi ve otoimmün hepatit için kanıtı yetersiz değerlendirir. Yazarların kolşisinin koruyuculuğuna ilişkin yorumları kontrollü tedavi etkisi olarak aktarılmamalıdır. Çok hastalıklı göz derlemesi FMF alt grubunu içerir, fakat sağlanan özetin sonuç bölümü eksiktir ve FMF'ye özgü ayrıntılar çıkarılamaz. Çocuk nörolojisi metnindeki retinal ve koklear çalışmalar da nedensellik göstermemiştir. Bu nedenle bu kaynaklardan bütün FMF hastaları için kesin bir göz veya işitme tarama aralığı üretilemez. [22][33][8]

11. Biyobelirteçler, eşlik eden durumlar ve ilaç güvenliliği

Akut faz belirteçleri derlemesi, amiloidozu saptama veya öngörme açısından SAA, CRP, sedimentasyon ve proteinüriyi incelemiştir. Uygun longitudinal çalışmalar azdır ve performans ölçümleri standart biçimde raporlanmamıştır. Bir belirtecin diğerine üstünlüğünün gösterilememesi, inflamasyon izleminin değersiz olduğunu değil, test seçimi için doğrudan karşılaştırmalı kanıtın sınırlı olduğunu gösterir. Karotis meta-analizindeki intima-media kalınlığı ve plak sonuçları ise ara sonlanımlardır; bunlardan doğrudan klinik kardiyovasküler olay artışının büyüklüğü hesaplanamaz. [32][13]

D vitamini meta-analizi FMF'de daha düşük düzeyler bildirirken mevsim ve coğrafyanın önemini, yüksek heterojenliği ve düşük kesinliği vurgular. Yaz aylarında fark bulunmaması bütün hastalarda aynı eksiklik örüntüsü varsayımını zayıflatır. Gözlemsel karşılaştırma, takviyenin atakları azalttığını göstermez. Periodontal meta-analizde plak indeksindeki küçük artışa karşılık gingival indeks ve klinik ataşman kaybı farkları belirsizdir. Bu sonuçlardan yaygın periodontal yıkım veya FMF'ye özgü bir periodontal tedavinin etkinliği çıkarılmamalıdır. [1][4]

Helicobacter pylori yayını, alışılmış ataklardan farklı sindirim belirtilerinin yanlış kolşisin direnci değerlendirmesine yol açabileceğini belirtir. Aynı kaynakta eradikasyon antibiyotikleriyle kolşisin etkileşimleri bildirilmiştir. Çocuk nörolojisi derlemesinde de kolşisinle ilişkili miyonevropati ve etkileşim olguları bulunur. Bu nedenle yeni belirtilerin tamamını hastalık aktivitesine bağlamak yerine ilaç zararları ve alternatif tanılar da değerlendirilmelidir. Güvenlilik açısından küçük örneklemde olay görülmemesi, özellikle kısa takipli JAK veya biyolojik tedavi serilerinde nadir zararları dışlamaz. [20][8][27][35]

12. Bütüncül değerlendirme ve araştırma gereksinimleri

Kanıtın en tutarlı yönü kolşisin temelli tedavi ve yetersiz yanıtlı seçilmiş hastalarda IL-1 hedefli seçeneklerdir. Buna karşılık ilaçlar arası üstünlük, uzun dönem organ korunması, biyolojik azaltma, erkek fertilitesi ve emzirme gibi sorular daha fazla belirsizlik taşır. Atak sayısı, hiç atak geçirmeme, laboratuvar normalleşmesi ve hasta bildirimli iyileşme ayrı tutulmalıdır. Derlemelerin farklı sonuçlar seçmesi görünür uyuşmazlıklar yaratabilir. Klinik yorumda sonuç tanımı ve takip süresi belirtilmeden yalnızca olumlu ya da olumsuz etiket kullanılması kanıtın gerçek içeriğini kaybettirir. [31][7][25][6][29]

Araştırma öncelikleri ortak direnç ve remisyon tanımları, karşılaştırılabilir hasta bildirimli ölçümler, aktif tedaviler arası doğrudan karşılaştırmalar ve uzun dönem organ sonuçlarıdır. Nadir komplikasyonlarda standart tanısal doğrulama ve uygun hastalık kontrol grupları önemlidir. Aynı birincil araştırmaların farklı derlemelerde yeniden yer alması nedeniyle toplam hasta sayıları toplanmamıştır. Bu yaklaşım, özellikle biyolojik araştırmaların uzatma yayınları ve Cochrane güncellemelerinde çift sayımı önlemeyi amaçlar. Mevcut kaynakların yöntemsel sınırlılıkları korunarak yorumlanması, kapsamlı görünmek uğruna desteklenmeyen kesinlik üretmekten daha güvenilirdir. [24][25][26][8][37][29]

Çalışmaların karşılaştırmalı kanıt tablosu

Meta-analiz bulguları

Aşağıdaki birleşik etkiler ilgili yayınların yazarları tarafından hesaplanmıştır. Aynı birincil çalışmaları içerebilen farklı derlemelerin sonuçları yeniden birleştirilmemiştir.

Kanıtın güvenilirliği ve sınırlılıklar

• Bu sentez yalnızca sağlanan kayıtlara dayanır. Yeni arama, prospektif kayıt, bağımsız insan çift taraması veya yeni GRADE/AMSTAR-2 değerlendirmesi yapılmamıştır.
• Europe PMC aramasının başlık/özet ve yayın türü filtreleriyle sınırlı olması kapsam yanlılığı yaratabilir; aramanın tamamlanması bütün literatürün kapsandığını göstermez.
• Birçok kayıt yalnızca özet düzeyindedir. MED:35349164 ve MED:30338514 için tam metin gövdesinin doğrulandığı varsayılmamıştır.
• MED:25791871, MED:30338514 ve MED:35349164 aynı Cochrane derlemesinin farklı sürümleridir; bağımsız kanıt olarak sayılmamalıdır.
• Derlemeler arasındaki birincil araştırma ve uzatma yayını örtüşmesi tam çözümlenmemiştir; toplam hasta sayıları toplanmamıştır.
• MED:22436523 insan ve hayvan verilerini birlikte hedefler. İnsanlara özgü katkıların ayrı çıkarılabilirliği tam metin olmadan kesinleştirilemez.
• Yeni olgu veya kohort verilerini literatür incelemesiyle birleştiren yayınların özgün sonuçları birleştirilmiş meta-analitik etkiler olarak sunulmamıştır.
• MED:41333465 içinde akış, olgu sayıları ve yanıt anlatıları tutarsızdır; güvenilir bir FMF yanıt oranı hesaplanmamıştır.
• MED:41872020 içinde kayıt beyanları çelişkilidir ve sağlanan metnin bazı sonuç bölümleri eksiktir.
• MED:35933450, MED:34509650 ve MED:36744553 özetlerinde eksik veya bozuk sonuç bölümleri vardır; eksik sayılar tamamlanmamıştır.
• Olgu ve sevk merkezi ağırlıklı komplikasyon derlemelerinin oranları toplum temelli insidans veya tüm FMF hastalarının riski değildir.
• Direnç, remisyon, atak, infertilite ve organ tutulumu tanımları değişmektedir; yüzdelerden doğrudan ilaç veya yaş grubu sıralaması yapılamaz.
• Güvenlilik sıklıkla kısa takipli ve karşılaştırıcısızdır. Küçük örneklemde olay bildirilmemesi güvenliliğin kanıtı değildir.
• Sayısal sentez alanındaki alıntılar kaynaktaki yazımı korur. Erişkin IL-1 remisyon tahmini, kaynakta sayı sözcükle verildiğinden 'Sixty percent' biçiminde tutulmuştur.
• Kaynak yazarlarının kalite ve kesinlik yargıları bağımsız olarak yeniden doğrulanmış değerlendirmeler değildir.

Derleme kaynakları

1. Seasonal and geographic variations in vitamin D levels among patients with familial Mediterranean fever: a systematic review and meta-analysis. ↗

   Clinical rheumatology · 2026 · DOI: 10.1007/s10067-026-08128-5

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
2. Prevalence of neurological manifestation in familial mediterranean fever patients: systematic review & meta-analysis. ↗

   Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology · 2025 · DOI: 10.1007/s10072-025-08351-z

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
3. Urological manifestations in familial Mediterranean fever excluding renal amyloidosis: a systematic review. ↗

   Rheumatology (Oxford, England) · 2026 · DOI: 10.1093/rheumatology/keag127

   Açık tam metin incelendi.
4. Periodontitis and Mediterranean fever: a systematic review and metaanalysis. ↗

   Quintessence international (Berlin, Germany : 1985) · 2025 · DOI: 10.3290/j.qi.b6353965

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
5. Outcomes of assisted reproductive technology in patients with immune-mediated rheumatic diseases: A systematic review and meta-analysis. ↗

   Journal of reproductive immunology · 2026 · DOI: 10.1016/j.jri.2026.104836

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
6. Safety of colchicine on fertility, pregnancy, and lactation: a systematic review and meta-analysis informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. ↗

   Annals of the rheumatic diseases · 2025 · DOI: 10.1016/j.ard.2025.02.005

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
7. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. ↗

   Annals of the rheumatic diseases · 2025 · DOI: 10.1016/j.ard.2025.05.020

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
8. Neurological involvement in children with familial Mediterranean fever: a systematic review. ↗

   Pediatric rheumatology online journal · 2025 · DOI: 10.1186/s12969-025-01137-9

   Açık tam metin incelendi.
9. Could tocilizumab be used in familial Mediterranean fever? A systematic review. ↗

   Rheumatology (Oxford, England) · 2025 · DOI: 10.1093/rheumatology/keae338

   Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
10. Protracted febrile myalgia syndrome in children with familial Mediterranean fever - systematic review and a case report. ↗

    Pediatric rheumatology online journal · 2024 · DOI: 10.1186/s12969-024-01019-6

    Açık tam metin incelendi.
11. Efficacy and safety of anti-interleukin-1 treatment in familial Mediterranean fever patients: a systematic review and meta-analysis. ↗

    Rheumatology (Oxford, England) · 2024 · DOI: 10.1093/rheumatology/kead514

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
12. Pregnancy outcomes in patients with familial Mediterranean fever: systematic review and meta-analysis. ↗

    Rheumatology (Oxford, England) · 2024 · DOI: 10.1093/rheumatology/kead417

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
13. Intima media thickness of carotid arteries in familial Mediterranean fever: a systematic review and meta-analysis. ↗

    Clinical rheumatology · 2022 · DOI: 10.1007/s10067-022-06326-5

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
14. Effectiveness of "tumor necrosis factor inhibitors" in monogenic hereditary recurrent fevers in children and adolescents: a systematic review. ↗

    Frontiers in immunology · 2025 · DOI: 10.3389/fimmu.2025.1710180

    Açık tam metin incelendi.
15. Pregnancy occurring in AA amyloidosis: a series of 27 patients including 3 new French cases. ↗

    Journal of nephrology · 2024 · DOI: 10.1007/s40620-024-02038-y

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
16. Acute stroke in familial Mediterranean fever: An analysis of 23 new cases and systematic review of the literature. ↗

    International journal of rheumatic diseases · 2023 · DOI: 10.1111/1756-185x.14588

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
17. Identifying high-risk neurological phenotypes in adult-onset classic monogenic autoinflammatory diseases: when should neurologists consider testing? ↗

    BMC neurology · 2024 · DOI: 10.1186/s12883-024-03621-3

    Açık tam metin incelendi.
18. Is neutrophilic dermatosis a manifestation of familial Mediterranean fever? ↗

    Scandinavian journal of rheumatology · 2022 · DOI: 10.1080/03009742.2021.1904588

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
19. Use of Biologic Therapy in AA Amyloidosis Patients Undergoing Dialysis-A Systematic Literature Review. ↗

    Hemodialysis international. International Symposium on Home Hemodialysis · 2025 · DOI: 10.1111/hdi.13238

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
20. "Helicobacter pylori in familial mediterranean fever: A series of 120 patients from literature and from france". ↗

    Helicobacter · 2021 · DOI: 10.1111/hel.12789

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
21. Association between familial Mediterranean fever and multiple sclerosis: A case series from the JIR cohort and systematic literature review. ↗

    Multiple sclerosis and related disorders · 2021 · DOI: 10.1016/j.msard.2021.102834

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
22. Non-amyloid liver involvement in familial Mediterranean fever: A systematic literature review. ↗

    Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver · 2020 · DOI: 10.1111/liv.14445

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
23. Lack of clear and univocal genotype-phenotype correlation in familial Mediterranean fever patients: A systematic review. ↗

    Clinical genetics · 2018 · DOI: 10.1111/cge.13223

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
24. [Results of the systematic literature search as basis for the "Evidence-based treatment recommendations for familial Mediterranean fever patients with insufficient response or intolerability to colchicine" of the Society for Pediatric and Adolescent Rheumatology and the German Society for Rheumatology]. ↗

    Zeitschrift fur Rheumatologie · 2020 · DOI: 10.1007/s00393-020-00886-0

    Açık tam metin incelendi.
25. A systematic literature review of efficacy, effectiveness and safety of biologic therapies for treatment of familial Mediterranean fever. ↗

    Rheumatology (Oxford, England) · 2020 · DOI: 10.1093/rheumatology/keaa205

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
26. Systematic Review of Safety and Efficacy of IL-1-Targeted Biologics in Treating Immune-Mediated Disorders. ↗

    Frontiers in immunology · 2022 · DOI: 10.3389/fimmu.2022.888392

    Açık tam metin incelendi.
27. Effectiveness and Safety of JAK Inhibitors in Autoinflammatory Diseases: A Systematic Review. ↗

    Frontiers in medicine · 2022 · DOI: 10.3389/fmed.2022.930071

    Açık tam metin incelendi.
28. Association of Vasculitis and Familial Mediterranean Fever. ↗

    Frontiers in immunology · 2019 · DOI: 10.3389/fimmu.2019.00763

    Açık tam metin incelendi.
29. Interventions for reducing inflammation in familial Mediterranean fever. ↗

    The Cochrane database of systematic reviews · 2022 · DOI: 10.1002/14651858.cd010893.pub4

    Tam metin gövdesi doğrulanamadı.
30. Interventions for reducing inflammation in familial Mediterranean fever. ↗

    The Cochrane database of systematic reviews · 2018 · DOI: 10.1002/14651858.cd010893.pub3

    Tam metin gövdesi doğrulanamadı.
31. Efficacy and safety of treatments in Familial Mediterranean fever: a systematic review. ↗

    Rheumatology international · 2016 · DOI: 10.1007/s00296-015-3408-9

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
32. What is the best acute phase reactant for familial Mediterranean fever follow-up and its role in the prediction of complications? A systematic review. ↗

    Rheumatology international · 2016 · DOI: 10.1007/s00296-015-3413-z

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
33. Ocular involvement in monogenic autoinflammatory disease. ↗

    Autoimmunity reviews · 2021 · DOI: 10.1016/j.autrev.2021.102944

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
34. Interventions for reducing inflammation in familial Mediterranean fever. ↗

    The Cochrane database of systematic reviews · 2015 · DOI: 10.1002/14651858.cd010893.pub2

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
35. Efficacy and safety of biologic treatments in Familial Mediterranean Fever. ↗

    The American journal of the medical sciences · 2013 · DOI: 10.1097/maj.0b013e318277083b

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
36. Evidence-based recommendations for genetic diagnosis of familial Mediterranean fever. ↗

    Annals of the rheumatic diseases · 2015 · DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206844

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
37. Is recurrent aseptic meningitis a manifestation of familial Mediterranean fever? A systematic review. ↗

    Clinical and experimental rheumatology · 2013

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
38. Use of colchicine in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. ↗

    Rheumatology (Oxford, England) · 2018 · DOI: 10.1093/rheumatology/kex353

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
39. The population genetics of familial mediterranean fever: a meta-analysis study. ↗

    Annals of human genetics · 2008 · DOI: 10.1111/j.1469-1809.2008.00471.x

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.
40. [Colchicine has no negative effect on fertility and pregnancy]. ↗

    Nederlands tijdschrift voor geneeskunde · 2012

    Bibliyografik kayıt ve özet erişilebilir; açık tam metin bulunamadı.