TIBBİ GENETİĞE GİRİŞ: KALITIM, FARKLILIK VE YORUM

SAĞLIK PROFESYONELLERİ İÇİN: TESTİN SORUSUNU TANIMLAMAK

Genetik test sonucu, testin amacı ve kapsamıyla birlikte yorumlanmalıdır. Pozitif sonuç tanıyı destekleyebilir, taşıyıcılığı gösterebilir veya gelecekteki riskle ilişkili olabilir; bu olasılıklar birbirinin yerine kullanılmamalıdır. Öngörü amaçlı pozitif bir sonuç, hastalığın kesin başlangıç zamanını veya şiddetini genellikle belirlemez. Değerlendirmede kişisel öykü, aile öyküsü ve kullanılan test türü birlikte kaydedilmelidir. Sonucun akrabalar açısından da anlam taşıyabileceği açıklanmalı, test öncesinde ve sonrasında sorulara yer verilmelidir. İletişim yalnız “pozitif” veya “negatif” sözcükleriyle sınırlanmamalıdır.

SAĞLIK PROFESYONELLERİ İÇİN: BELİRSİZLİĞİ AÇIK TUTMAK

Negatif sonuç, incelenen kapsamda bilinen bir değişikliğin saptanmadığını gösterir; bütün genetik nedenleri dışladığı varsayılmamalıdır. Klinik önemi belirsiz varyant, hastalıkla ilişkisi yeterince açıklanmamış bir bulgudur; kesin tanı veya kesin risksizlik gibi sunulamaz. Bazı durumlarda aile bireylerinin değerlendirilmesi ya da daha sonra yeniden test düşünülmesi açıklayıcı olabilir. Sonuç raporlanırken bilinen bilgi, teknik kapsam ve yorum belirsizliği ayrı tutulmalıdır. Hastaya belirsizliğin mevcut bilimsel bilginin sınırını yansıttığı anlatılmalı; eksik yanıtın kişisel bir hata veya kaçınılmaz hastalık anlamına gelmediği vurgulanmalıdır.

KROMOZOM ÖLÇEĞİ VE BÖLÜNMENİN MANTIĞI

Genetik değişikliklerin ölçeği farklıdır: tek bir DNA bölgesindeki değişim ile bütün bir kromozomun sayısındaki değişim aynı gözlem değildir. Kromozomlar genleri taşıyan düzenlenmiş yapılardır; karyotip, boyalı kromozomların sayı ve büyük yapısal düzenini incelemeye yardım eder. Kromozom sayısının olağan görünmesi, her DNA bölgesinin dizisinin değişmeden kaldığını göstermez. Benzer biçimde bir bölgedeki dizi bilgisinin okunması bütün kromozomların yapısına ilişkin aynı bilgiyi sağlamaz. Yöntemin gözlem ölçeği, sorulabilecek sorunun sınırını belirler.

Mitoz vücuttaki hücrelerin çoğalması ve yenilenmesiyle, mayoz ise üreme hücrelerinin kromozom takımının yarıya indirilmesiyle ilişkilidir. Bölünme sırasında kromozomların dağılımındaki hatalar eksik veya fazla kopyalara yol açabilir. Bazı kromozomal değişiklikler ebeveynden aktarılır, bazıları bireyde yeni oluşur; ailede daha önce görülmemesi genetik bir değişikliği dışlamaz. Bununla birlikte bu olasılıklar, her aile için aynı tekrar riskinin geçerli olduğu anlamına gelmez. Çocuğun bulgusunun ebeveynlerle ilişkisinin araştırılması ayrı bir değerlendirmedir; eğitimde aktarım mekanizması ile bireysel risk hesabı birbirine karıştırılmamalıdır.

DİZİYİ OKUMAK İLE ANLAMINI ÇÖZMEK AYRI İŞLERDİR

DNA dizilemesi, moleküldeki bazların sırasının belirlenmesidir. Baz eşleşmesinin düzeni DNA’nın kopyalanmasıyla ilişkili olduğu gibi, birçok ölçüm yaklaşımının temelinde de yer alır. Dizi verisi protein kodlayan bölgeler ve gen etkinliğini düzenleyen bölgeler hakkında bilgi verebilir. Bu nedenle genetik işlev yalnız protein kodlayan harf dizisine indirgenmez. Bir referansla karşılaştırmada fark bulunması, önce bir moleküler gözlemdir; bu farkın hastalıkla ilişkisini açıklamak ayrıca yorum gerektirir.

Farklı dizileme teknolojileri bilgiyi farklı fiziksel yollarla elde eder. Bazı yaklaşımlar DNA kopyalanırken oluşan işaretleri izler; nanopore yaklaşımında molekül dar bir kanaldan geçerken iyon akımındaki değişikliklerden yararlanılır. Ortak hedef baz sırasına ulaşmak olsa da cihazın verdiği veri ile biyolojik sonuç eş anlamlı değildir. Araştırmada diziler hastalık mekanizmalarını ve gen düzenini incelemek için karşılaştırılabilir. Ancak daha fazla dizi verisi, her bulgunun anlamının bilindiği veya her birey için kesin öngörü yapılabildiği anlamına gelmez. Bu bölüm teknoloji fiyatı, yöntem üstünlüğü ya da kişisel test seçimi önermez.

DNA MİKTARI İLE DNA DÜZENİ FARKLI BOYUTLARDIR

Kromozomal yapısal değişikliklerde DNA kaybı, kazanımı veya yer değiştirmesi görülebilir. Delesyonda bir bölge kaybolur, duplikasyonda ek kopya oluşur; translokasyonda bir parça başka bir kromozoma yerleşebilir. Dengeli translokasyon, toplam genetik materyal kaybı veya kazanımı olmamasıyla tanımlanır. Bu, kromozomların özgün düzeninin değişmediği anlamına gelmez. İnversiyonda ise bir bölge ters yönde yeniden yerleşir. Bu örnekler, bir yapıyı yalnız toplam içerik miktarıyla anlatmanın neden eksik kaldığını gösterir.

Bir yapısal değişikliğin etkisi boyutuna, yerleşimine, gen işlevini kesintiye uğratıp uğratmadığına ve genetik materyal kaybı ya da kazanımına bağlıdır. Bu yüzden yalnız değişikliğin türünü bilerek herkeste aynı sonucu beklemek doğru değildir. Değişiklik üreme hücrelerinin oluşumu sırasında, erken gelişimde veya doğumdan sonra bir hücrede meydana gelebilir. Kaynak, bazı değişikliklerin sağlık sorunlarıyla ilişkili olduğunu, bazılarının belirgin etki oluşturmayabileceğini açıklar. Sağlık profesyonelinin kavramsal görevi, “dengeli”, “büyük” veya “küçük” gibi tek bir sözcüğü kesin klinik sonuçla eşitlemeden, raporun hangi yapısal bilgiyi verdiğini ayırt etmektir.

MOZAİKLİK: TEK BİREYDE FARKLI HÜCRE TOPLULUKLARI

Kromozom sayısı değişikliklerinde belirli bir kromozomun fazla kopyası trizomi, eksik kopyası monozomi olarak adlandırılır. Ancak değişikliğin bütün hücrelerde bulunması zorunlu değildir. Üreme hücreleri dışındaki hücrelerin bölünmesi sırasında oluşan bir hata, aynı bireyde kromozomal özellikleri farklı hücre topluluklarının ortaya çıkmasına neden olabilir; buna kromozomal mozaiklik denir. Dolayısıyla bir bireyin genetik yapısını bütün hücrelerin her bakımdan özdeş olduğu tek bir kutu şeklinde göstermek, biyolojik çeşitliliği eksik yansıtır.

Mozaiklik kavramı, ölçülen hücre topluluğu ile bütün vücut arasında dikkatli bir ayrım gerektirir. Kaynakta bazı hücrelerin olağan kromozom sayısını taşırken bazılarının eksik veya fazla kopya taşıyabilmesi anlatılır; bu temel bilgi bütün dokular için aynı oranı varsaymaya izin vermez. Kanser hücrelerinde sonradan oluşan kromozom sayısı değişiklikleri de somatik değişiklik örnekleridir ve doğrudan kalıtsal kabul edilmez. Yaşamın erken döneminde oluşan değişiklik ile sonradan belirli bir hücre topluluğunda gelişen değişiklik aynı bağlama yerleştirilmemelidir. Bu bölüm belirli bir örneğin duyarlılığını, mozaiklik oranını veya aileye aktarılma riskini hesaplamaz.

AYNI VARYANT NEDEN AYNI GÖRÜNÜMÜ ZORUNLU KILMAZ?

Penetrans, belirli bir varyantı taşıyan kişiler arasında ilgili hastalık özelliklerinin görüldüğü oranı anlatır. Azalmış penetransta, varyantı taşıyan herkes aynı hastalık özelliklerini göstermez. Değişken ekspresivite ise etkilenen kişilerde bulguların çeşitliliği veya şiddetinin farklılaşmasını ifade eder. İlk kavram bulgunun ortaya çıkmasıyla, ikincisi ortaya çıkan özelliklerin biçimiyle ilgilidir. Bu iki terim birbiri yerine kullanıldığında ailedeki örüntü yanlış anlaşılabilir; belirti göstermeyen bir kişinin varlığı, ilgili varyantın bütün diğer taşıyıcılarda zararsız olduğunun kanıtı değildir.

Genetik arka plan, çevre ve yaşamla ilişkili etkenler bu farklılığa katkı sağlayabilir; bunların tamamı her hastalık için bilinmez. Kaynak, kalıtsal kanser yatkınlığında varyantı taşıyan herkesin kanser geliştirmeyebileceğini ve başlangıç zamanının kesin öngörülemeyebileceğini vurgular. Bu nedenle belirli bir yaştaki gözlem, bütün yaşam boyunca kesin hastalık veya kesin risksizlik bildirimi değildir. Sağlık hizmetinde yararlı dil, genetik bulguyu kaçınılmaz kader gibi değil, sınırları açıklanmış bilgi olarak sunar. Burada verilen kavramlardan belirli bir aile için yüzde risk veya tarama aralığı türetilmez.

DNA DİZİSİ DEĞİŞMEDEN KULLANIM BİÇİMİ DEĞİŞEBİLİR

Benzer DNA dizisini taşıyan hücrelerin farklı görevler üstlenmesi, genlerin nerede ve ne zaman kullanıldığının önemini gösterir. Epigenom, DNA ve DNA ile ilişkili proteinler üzerindeki kimyasal düzenlemeleri kapsar. DNA metilasyonu ve histon değişiklikleri, genetik bilginin okunmasını etkileyen örneklerdir. Histonlar DNA’nın paketlenmesiyle ilişkilidir; üzerlerindeki işaretlerin okunması bazı bölgelerin kullanılmasını veya baskılanmasını etkileyebilir. Bu düzenlemeler DNA harflerinin sırasını değiştirmekle aynı olay değildir; dizi varyantı ile epigenetik değişiklik ayrı kavramlardır.

Epigenetik düzen doku farklılaşması ve yaşam boyunca değişen koşullarla ilişkili olabilir. Hücre bölünmesinde bazı özellikler korunabilirken, kuşaklar arasında aktarım sırasında epigenomun büyük bir bölümü yeniden düzenlenir. Bu nedenle yaşamda edinilen her epigenetik değişikliğin çocuklara aynen geçtiği söylenemez. Genomik damgalanma, bazı genlerde anne veya babadan gelen kopyanın farklı kullanılmasına örnektir. Epigenetik bir değişiklik hastalıkla ilişkili olabilir, fakat ilişki her zaman tek yönlü bir neden-sonuç açıklaması sağlamaz. Kavramın sağlık eğitimindeki değeri gen kullanımının bağlamını açıklamasıdır; kişisel davranışlarla bütün genetik risklerin silinebileceği vaadini desteklemez.

NADİRLİK İLE HASTALIK İLİŞKİSİNİN AYRILMASI

Bir varyantın gnomAD gibi bir veritabanında bulunmaması, hastalık nedeni olduğunu kanıtlamaz. Toplulukların temsili, dizileme kapsamı ve teknik kalite yorumun sınırlarını belirler. Bu derlemenin eski sürümlere ilişkin örnekleri, güncel veritabanının büyüklüğünü tanımlamaz.

VARYANT SINIFI VE KLİNİK BAĞLAM

ACMG/AMP 2015 çerçevesinde belirsiz anlamlı varyant, hastalık nedeni olarak kabul edilemez ve klinik kararın dayanağı olmamalıdır. Sınıflandırma, kişide hastalık gelişme olasılığıyla özdeş değildir; sonraki uzmanlık uyarlamaları ayrıca değerlendirilir.