WALDENSTRÖM MAKROGLOBULİNEMİSİ
ÖZET
Waldenström makroglobulinemisi, kemik iliğinde lenfoplazmasitik klon ve serumda monoklonal IgM ile tanımlanan bir lenfomadır. Protein düzeyi ile hastanın yakınmaları her zaman paralel değildir. [1]
GENEL OKUYUCU
KAPSAM
Başlıca erişkin WM; semptomatik, belirtisiz, MYD88/CXCR4 alt grupları ve dönüşmüş hastalık ayrı değerlendirilir. Çocuklara tedavi genellemesi yapılmaz.
HALK İÇİN BELİRTİLER
Yorgunluk, nefes darlığı, kolay morarma, gece terlemesi ve kilo kaybı görülebilir. Burun kanaması, baş ağrısı, bulanık görme veya baş dönmesi kanın akışkanlığındaki değişimle ilişkili olabilir; geciktirilmeden değerlendirilmelidir. [1]
NEDEN BAZEN TEDAVİSİZ İZLENİR?
Belirtisiz, kan yapımı korunmuş ve kritik IgM yüksekliği olmayan hastada gözlem standart yaklaşımdır. Tedavi ihtiyacı ile tanı aynı şey değildir; organ etkilenmesi ve hastalık dinamiği birlikte değerlendirilir. [3]
SAĞLIK PROFESYONELLERİ İÇİN KLİNİK YAKLAŞIM
ANAMNEZ
ÖYKÜ VE KOMPLİKASYONLAR
Kanama, hiperviskozite yakınmaları, nöropati, soğukla tetiklenen sorunlar, enfeksiyonlar ve önceki tedavi sorgulanır. AL amiloidozu, soğuk aglütinin veya kriyoglobulin hastalığı ve Bing–Neel sendromu farklı organ değerlendirmeleri gerektirir. [3]
FİZİK MUAYENE
Anemi ve kanama bulguları, lenfadenopati, organ büyümesi ve nörolojik yakınmalar değerlendirilir. Görme değişikliği ve burun kanamasının birlikte olması hiperviskozite açısından özellikle uyarıcıdır. [1]
AYIRICI TANI
IgM MGUS, marjinal zon lenfoması, diğer B-hücreli lenfomalar ve nadir IgM miyelomu ayrılır. Kemik iliği morfolojisi, B-hücre/plazma hücresi belirteçleri ve moleküler sonuçlar birlikte yorumlanır; amiloid kuşkusunda doku birikimi ayrıca araştırılır. [1]
TANISAL YAKLAŞIM
PATOLOJİ VE MOLEKÜLER TANI
IgM monoklonal protein varlığında kemik iliği biyopsisiyle lenfoplazmasitik infiltrasyon doğrulanır; akım sitometrisi ve immünohistokimya klonu tanımlar. Dolaşan DNA temelli testler tek başına kesin tanının yerine geçmez. [1]
IWWM-11, WM ile IgM MGUS ayrımının keyfî bir minimum IgM veya infiltrasyon yüzdesine indirgenmemesini vurgular. IgM MGUS’un plazma hücreli ve B-hücreli alt tipleri bulunur; sınıflama, morfoloji ve moleküler bağlamla yapılmalıdır. [2]
Tedavi öncesi MYD88 ve CXCR4 durumunun belirlenmesi BTK inhibitörüne duyarlılığın yorumuna yardımcı olur. Genetik sonuç, tek başına semptomatik hastalık veya tedavi endikasyonu anlamına gelmez. [3,4]
TEDAVİ
İLK TEDAVİ VE GÜVENLİK
Semptomatik hastalıkta sabit süreli bendamustin-rituksimab veya DRC ile sürekli BTK inhibitörü seçenekleri komorbidite ve hasta tercihiyle tartılır. AL amiloidozunda BTK inhibitörleri tercih edilen yaklaşım değildir. [3]
Zanubrutinib ile ibrutinibin başlangıç randomize karşılaştırmasında derin yanıt farkı anlamlı değildi. Uzun izlemde atriyal fibrilasyon/flutter ibrutinibde daha sık, nötropeni zanubrutinibde daha sıktı. “Daha iyi tolere edilir” ifadesi toksisitesiz anlamına gelmez. [6,7]
Semptomatik hiperviskozitede plazma değişimi ardından sistemik tedavi gerekir. Rituksimab IgM alevlenmesi yapabileceğinden çok yüksek IgM’de ilk uygulama sırası ve koruyucu aferez planlanır. Aferez tek başına kalıcı klon kontrolü sağlamaz. [3]
İZLEM VE ÖNERİLER
YANIT VE İZLEM
Belirtisiz hastada takip riske göre sıklaştırılır; yüksek risk tek başına tedavi başlatma gerekçesi değildir. [3]
IgM düşüşü kısmi ve çok iyi kısmi yanıt değerlendirmesinde kullanılabilir; fakat tedaviye bağlı geçici IgM yükselişi veya ilaç kesilmesi sonrası geri yükselme gerçek progresyondan ayrılmalıdır. Ekstramedüller hastalık da değerlendirilir. [2]
BTK inhibitörü sırasında kan basıncı, ritim, kanama/enfeksiyon ve hemogramla toksisite değerlendirilir; çalışmalarda etkinlik kadar tedaviyi bıraktıran olaylar da önemlidir. [7]
ACİL/SEVK ÖLÇÜTLERİ
ACİL DEĞERLENDİRME VE DÖNÜŞÜM
Görme kaybı, bilinç/nörolojik değişiklik, ciddi kanama veya hiperviskozite kuşkusu acil hematoloji değerlendirmesi gerektirir. [1,3]
Hızlı büyüyen odaklar veya dönüşüm kuşkusunda doku biyopsisi altın standarttır; FDG-PET/BT yaygınlığı değerlendirir. Dönüşmüş hastalık, yalnız IgM düşürmeye yönelik eski tedavinin sürdürülmesiyle yönetilmez. [5]
DİĞER PROFESYONEL AYRINTILAR
AYIRICI DEĞERLENDİRME
Özellikler birlikte değerlendirilir; tablo tek başına tanı koydurmaz.
KAYNAKLAR
Kaynakları görüntülemek için tıklayın
- Diagnostics in Waldenström’s macroglobulinemia: a consensus statement of the European Consortium for Waldenström’s Macroglobulinemia ↗
ECWM · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Report of consensus Panel 4 from the 11th International Workshop on Waldenstrom's macroglobulinemia on diagnostic and response criteria. ↗
Treon, Tedeschi, San-Miguel, Garcia-Sanz, Anderson, Kimby, Minnema, Benevolo, Qiu, Yi, Terpos, Tam, Castillo, Morel, Dimopoulos, Owen · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Report of consensus panel 1 from the 11th International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia on management of symptomatic, treatment-naïve patients. ↗
Buske ve arkadaşları · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Report of Consensus Panel 3 from the 11th International workshop on Waldenström's Macroglobulinemia: Recommendations for molecular diagnosis in Waldenström's Macroglobulinemia. ↗
Garcia-Sanz, Varettoni, Jiménez, Ferrero, Poulain, San-Miguel, Guerrera, Drandi, Bagratuni, McMaster, Roccaro, Roos-Weil, Leiba, Li, Qiu, Hou, De Larrea, Castillo, Dimopoulos, Owen, Treon, Hunter · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Report of Consensus Panel 6 from the 12th International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia on Diagnosis and Management of Transformed Waldenstrom's Macroglobulinemia. ↗
Durot, Abeykoon, Roos-Weil, Kersten, Kyriakou, Moreno, Ansell, Auer, Cao, Owen, Yi, Dogliotti, Trneny, Patterson, Matous, Buske, Treon, Advani · Kaynak tarihi: 2025 · Erişim: 2026-10-26
- A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. ↗
Tam ve arkadaşları · Kaynak tarihi: 2020 · Erişim: 2026-10-26
- Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study. ↗
Dimopoulos ve arkadaşları · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. ↗
Buske, Tedeschi, Trotman, García-Sanz, MacDonald, Leblond, Mahe, Herbaux, Matous, Tam, Heffner, Varettoni, Palomba, Shustik, Kastritis, Treon, Ping, Hauns, Arango-Hisijara, Dimopoulos · Kaynak tarihi: 2022 · Erişim: 2026-10-26
- Bortezomib-Dexamethasone, Rituximab, and Cyclophosphamide as First-Line Treatment for Waldenström's Macroglobulinemia: A Prospectively Randomized Trial of the European Consortium for Waldenström's Macroglobulinemia. ↗
Buske ve arkadaşları · Kaynak tarihi: 2023 · Erişim: 2026-10-26
- Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. ↗
Castillo, Allan, Siddiqi, Advani, Meid, Leventoff, White, Flynn, Sarosiek, Branagan, Demos, Guerrera, Kofides, Liu, Munshi, Tsakmaklis, Xu, Yang, Patterson, Hunter, Davids, Furman, Treon · Kaynak tarihi: 2022 · Erişim: 2026-10-26
- Obinutuzumab and idelalisib in symptomatic patients with relapsed/refractory Waldenström macroglobulinemia. ↗
Tomowiak, Poulain, Herbaux, Perrot, Mahé, Morel, Aurran, Tournilhac, Leprêtre, Assaad, Villemagne, Casasnovas, Nollet, Roos-Weil, Chevret, Leblond · Kaynak tarihi: 2021 · Erişim: 2026-10-26
- Phase 1 study of ibrutinib and the CXCR4 antagonist ulocuplumab in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia. ↗
Treon, Meid, Hunter, Flynn, Sarosiek, Leventoff, White, Cao, Roccaro, Sacco, Demos, Guerrera, Kofides, Liu, Xu, Patterson, Munshi, Tsakmaklis, Yang, Ghobrial, Branagan, Castillo · Kaynak tarihi: 2021 · Erişim: 2026-10-26
- Outcomes after transition from ibrutinib to zanubrutinib in patients with Waldenström macroglobulinemia from the ASPEN study. ↗
García-Sanz, Owen, Jurczak, Dimopoulos, McCarthy, Cull, Opat, Castillo, Kersten, Wahlin, Grosicki, Prathikanti, Tian, Allewelt, Cohen, Tam · Kaynak tarihi: 2025 · Erişim: 2026-10-26
KONU HAKKINDA SEÇİLMİŞ 8 ARAŞTIRMA
Aşağıdaki çalışmalar farklı klinik soruları aydınlatır; tedavi seçiminde çalışma popülasyonu ve tasarımı dikkate alınmalıdır.
01 · ASPEN BAŞLANGIÇ KARŞILAŞTIRMASI
A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study.
Constantine S Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, Wojciech Jurczak, Hui-Peng Lee, Gavin Cull, Roger G Owen, Paula Marlton, Björn E Wahlin, Ramón Garcia Sanz, Helen McCarthy, Stephen Mulligan, Alessandra Tedeschi, Jorge J Castillo, Jaroslaw Czyz, Carlos Fernández de Larrea, David Belada, Edward Libby, Jeffrey V Matous, Marina Motta, Tanya Siddiqi, Monica Tani, Marek Trneny, Monique C Minnema, Christian Buske, Veronique Leblond, Judith Trotman, Wai Y Chan, Jingjing Schneider, Sunhee Ro, Aileen Cohen, Jane Huang, Meletios Dimopoulos · Blood · 2020
Çalışma türü: Randomize faz 3 çalışma
Kapsam: MYD88 L265P taşıyan 201 semptomatik WM hastası.
ÖZET
Çok iyi kısmi yanıt zanubrutinibde %28, ibrutinibde %19 idi; fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,09). Majör yanıt oranları benzerdi.
Bu bir üstünlük başarısı olarak sunulamaz; MYD88 vahşi tip gruba doğrudan genellenmez.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 32731259 · DOI: 10.1182/blood.2020006844
02 · ASPEN UZUN DÖNEM ETKİNLİK VE TOKSİSİTE
Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study.
Meletios A Dimopoulos, Stephen Opat, Shirley D'Sa, Wojciech Jurczak, Hui-Peng Lee, Gavin Cull, Roger G Owen, Paula Marlton, Björn E Wahlin, Ramon Garcia-Sanz, Helen McCarthy, Stephen Mulligan, Alessandra Tedeschi, Jorge J Castillo, Jaroslaw Czyz, Carlos Fernández de Larrea, David Belada, Edward Libby, Jeffrey Matous, Marina Motta, Tanya Siddiqi, Monica Tani, Marek Trněný, Monique C Minnema, Christian Buske, Veronique Leblond, Steven P Treon, Judith Trotman, Wai Y Chan, Jingjing Schneider, Heather Allewelt, Sheel Patel, Aileen Cohen, Constantine S Tam · Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology · 2023
Çalışma türü: Randomize çalışmanın son analizi
Kapsam: 201 mutasyonlu randomize hasta ve ayrı 28 vahşi tip hasta.
ÖZET
Ortanca 44,4 ayda derin yanıt oranları %36,3 ve %25,3 idi. Atriyal fibrilasyon/flutter ibrutinibde %23,5, zanubrutinibde %7,9; nötropeni sırasıyla %20,4 ve %34,7 idi.
Başlangıç ASPEN çalışmasıyla aynı program; bağımsız ikinci deneme değildir. Vahşi tip kohortu randomize karşılaştırma sağlamaz.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 37478390 · DOI: 10.1200/JCO.22.02830
03 · İNNOVATE SON ANALİZİ
Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study.
Christian Buske, Alessandra Tedeschi, Judith Trotman, Ramón García-Sanz, David MacDonald, Veronique Leblond, Beatrice Mahe, Charles Herbaux, Jeffrey V Matous, Constantine S Tam, Leonard T Heffner, Marzia Varettoni, M Lia Palomba, Chaim Shustik, Efstathios Kastritis, Steven P Treon, Jerry Ping, Bernhard Hauns, Israel Arango-Hisijara, Meletios A Dimopoulos · Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology · 2022
Çalışma türü: Çift kör randomize faz 3 çalışma
Kapsam: Semptomatik, önceden tedavili veya tedavisiz 150 hasta.
ÖZET
Ortanca 50 ayda ibrutinib-rituksimab kolunda progresyonsuz sağkalım ortancasına ulaşılmadı; plasebo-rituksimabda 20,3 ay idi (HR 0,250). Genel sağkalım ortancasına iki kolda da ulaşılmadı.
Rituksimab karşılaştırıcısı diğer etkin kombinasyonlarla doğrudan kıyas değildir; önceki rituksimaba yanıt koşulu vardı.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 34606378 · DOI: 10.1200/JCO.21.00838
04 · DRC’YE BORTEZOMİB EKLENMESİ
Bortezomib-Dexamethasone, Rituximab, and Cyclophosphamide as First-Line Treatment for Waldenström's Macroglobulinemia: A Prospectively Randomized Trial of the European Consortium for Waldenström's Macroglobulinemia.
Christian Buske, Meletios A Dimopoulos, Alexander Grunenberg, Efstathios Kastritis, Cecile Tomowiak, Béatrice Mahé, Xavier Troussard, Roman Hajek, Andreas Viardot, Olivier Tournilhac, Therese Aurran, Stephane Lepretre, Hacene Zerazhi, Benedicte Hivert, Veronique Leblond, Sophie de Guibert, Lena Brandefors, Ramon Garcia-Sanz, Maria Gomes da Silva, Eva Kimby, Birgit Schmelzle, Dajana Kaszynski, Jens Dreyhaupt, Rainer Muche, Pierre Morel · Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology · 2023
Çalışma türü: Prospektif randomize çalışma
Kapsam: İlk tedavi için 204 kayıtlı WM hastası.
ÖZET
24 aylık progresyonsuz sağkalım B-DRC’de %80,6, DRC’de %72,8; fark anlamlı değildi. İlk yanıt B-DRC ile daha erkendi. İki B-DRC hastasında derece 3 duyusal nöropati gelişti.
Daha hızlı yanıt, primer sağkalım sonlanımında kanıtlanmış üstünlük değildir.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 36763945 · DOI: 10.1200/JCO.22.01805
05 · ÖNCEDEN TEDAVİLİ WM’DE VENETOKLAKS
Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia.
Jorge J Castillo, John N Allan, Tanya Siddiqi, Ranjana H Advani, Kirsten Meid, Carly Leventoff, Timothy P White, Catherine A Flynn, Shayna Sarosiek, Andrew R Branagan, Maria G Demos, Maria L Guerrera, Amanda Kofides, Xia Liu, Manit Munshi, Nicholas Tsakmaklis, Lian Xu, Guang Yang, Christopher J Patterson, Zachary R Hunter, Matthew S Davids, Richard R Furman, Steven P Treon · Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology · 2022
Çalışma türü: Tek kollu prospektif faz 2 çalışma
Kapsam: Tamamı MYD88 L265P taşıyan 32 değerlendirilebilir hasta.
ÖZET
Majör yanıt %81, ortanca progresyonsuz sağkalım 30 ay idi. Tedavi ilişkili derece ≥3 nötropeni %45; bir laboratuvar tümör lizisi görüldü.
Randomize karşılaştırma yok; vahşi tip veya ilk basamak hastalara etkinlik ve güvenlik genellenmez.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 34793256 · DOI: 10.1200/JCO.21.01194
06 · İDELALİSİB-OBİNUTUZUMAB GÜVENLİĞİ
Obinutuzumab and idelalisib in symptomatic patients with relapsed/refractory Waldenström macroglobulinemia.
Cécile Tomowiak, Stéphanie Poulain, Charles Herbaux, Aurore Perrot, Béatrice Mahé, Pierre Morel, Thérèse Aurran, Olivier Tournilhac, Stéphane Leprêtre, Souad Assaad, Bruno Villemagne, Olivier Casasnovas, Delphine Nollet, Damien Roos-Weil, Sylvie Chevret, Véronique Leblond · Blood advances · 2021
Çalışma türü: Faz 2 tek kollu çalışma
Kapsam: Relaps/refrakter 48 tedavi edilen hasta.
ÖZET
Genel yanıt %71,4, ortanca progresyonsuz sağkalım 25,4 ay idi. Yan etkiler nedeniyle 26 hasta çalışmadan çıkarıldı.
Yanıt oranı yüksek olsa da tedavi bırakma yükü önemlidir; standart tedavi üstünlüğü kanıtlanmadı.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 33961019 · DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003895
07 · CXCR4 HEDEFLEMESİNİN ERKEN FAZ VERİSİ
Phase 1 study of ibrutinib and the CXCR4 antagonist ulocuplumab in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia.
Steven P Treon, Kirsten Meid, Zachary R Hunter, Catherine A Flynn, Shayna R Sarosiek, Carly R Leventoff, Timothy P White, Yang Cao, Aldo M Roccaro, Antonio Sacco, Maria G Demos, Maria Luisa Guerrera, Amanda Kofides, Xia Liu, Lian Xu, Christopher J Patterson, Manit Munshi, Nicholas Tsakmaklis, Guang Yang, Irene M Ghobrial, Andrew R Branagan, Jorge J Castillo · Blood · 2021
Çalışma türü: Faz 1 doz artırma çalışması
Kapsam: CXCR4 mutasyonlu 13 hasta; 12’si yanıt için değerlendirilebilir.
ÖZET
İbrutinib-ulokuplumab ile majör yanıt %100, çok iyi kısmi yanıt %33 bildirildi. Tekrarlayan derece ≥2 olaylar trombositopeni, döküntü ve deri enfeksiyonlarıydı.
Küçük kontrolsüz faz 1 veri; rutin kombinasyon standardı veya diğer genotiplere kanıt değildir.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 34289017 · DOI: 10.1182/blood.2021012953
08 · İBRUTİNİBDEN ZANUBRUTİNİBE GEÇİŞ
Outcomes after transition from ibrutinib to zanubrutinib in patients with Waldenström macroglobulinemia from the ASPEN study.
Ramón García-Sanz, Roger G Owen, Wojciech Jurczak, Meletios A Dimopoulos, Helen McCarthy, Gavin Cull, Stephen S Opat, Jorge J Castillo, Marie José Kersten, Björn E Wahlin, Sebastian Grosicki, Radha Prathikanti, Tian Tian, Heather Allewelt, Aileen Cleary Cohen, Constantine S Tam · Blood advances · 2025
Çalışma türü: Uzantı çalışmasının randomize olmayan alt analizi
Kapsam: ASPEN’den geçiş yapan 47 hasta.
ÖZET
Ortanca 15,3 ayda hastaların %85’i tedavideydi; etkinlik değerlendirilebilir 46 kişinin 44’ünde yanıt korundu veya iyileşti.
Önceki tedaviyi tolere eden seçilmiş sağ kalanlar; ilaç değiştirmenin genel üstünlüğünü göstermez.
Tam özeti oku · PubMed · PMID 40924923 · DOI: 10.1182/bloodadvances.2024015596
Eğitim amaçlıdır; kişiye özel tanı, tedavi veya acil değerlendirme yerine geçmez.
BU MADDEYİ GELİŞTİRİN
Bir hata veya eksik kaynak mı gördünüz? Gerekçenizi ve varsa kaynaklı düzeltme önerinizi editoryal incelemeye iletin.